Wann wird es eine Heilung für spinale Muskelatrophie geben? Forschungsupdate

Mutationen im SMN1-Gen verursachen SMA. Die Anzahl der Kopien eines anderen Gens, bekannt als SMN2, beeinflusst den Schweregrad der Erkrankung. SMN1 und SMN2 liefern Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Survival Moto Neuron (SMN).

SMN wird benötigt, um Motoneuronen aufrechtzuerhalten, die Zellen, die Signale vom Gehirn und Rückenmark übertragen, die Muskeln anweisen, sich zusammenzuziehen und dem Körper die Bewegung ermöglichen.

Zu den Symptomen von SMA gehören:

• schwache Arme und Beine
• Unfähigkeit, ohne Unterstützung zu stehen oder zu sitzen
• Probleme beim Atmen

Abhängig von der Anzahl der SMN2-Kopien einer Person gibt es verschiedene Arten von SMA.

Typ 1 SMA

Menschen mit SMA Typ 1 haben typischerweise nur zwei SMN2-Gene.

SMA Typ 1 ist die häufigste und schwerste Form von SMA. Die Symptome der SMA Typ 1, auch bekannt als Werdnig-Hoffman-Krankheit, beginnen in der Regel in den ersten 6 Monaten nach der Geburt.

Früher betrug die Lebenserwartung von Kindern mit dieser Art von SMA etwa 2 Jahre. Aufgrund neuerer Behandlungsmethoden verbessern sich die Aussichten jedoch. Nun können Kinder, bei denen diese Art von SMA diagnostiziert wurde, mehrere Jahre überleben.

Typ 2 SMA

Menschen mit Typ-2- oder mittlerer SMA haben typischerweise drei oder mehr SMN2-Gene. Die Symptome von SMA Typ 2 beginnen normalerweise, wenn ein Baby zwischen 7 und 18 Monaten alt ist.

Weniger verbreitete Typen

Typ-3-SMA, auch spät einsetzende SMA oder Kugelberg-Welander-Krankheit genannt, ist eine weniger schwere Form von SMA. Die Symptome beginnen typischerweise nach dem 18. Lebensmonat.

Die Symptome von SMA Typ 4 oder im Erwachsenenalter auftretender SMA beginnen normalerweise im frühen Erwachsenenalter, am häufigsten nach dem 35. Lebensjahr.

Es gibt auch andere, weniger häufige Formen von SMA, die durch Mutationen in anderen Genen verursacht werden.

Die Forschung nach neuen Behandlungsmöglichkeiten für SMA ist im Gange.

Viele Forscher glauben, dass eine Kombination von Behandlungen erforderlich ist, um den größten Nutzen zu erzielen.

Derzeit werden verschiedene Mechanismen untersucht. Diese beinhalten:

Korrektur des SMN1-Gens

Das Pharmaunternehmen Novartis stellt Onasemnogen Abeparvovec-xioi (Zolgensma) her, ein intravenöses Medikament zur Behandlung von SMA bei Kindern unter 2 Jahren.

Das Unternehmen untersucht ein ähnliches Medikament, das intrathekal (in die das Rückenmark umgebende Flüssigkeit injiziert) verabreicht werden soll. Diese Verabreichungsmethode könnte diese Behandlungsoption auch älteren SMA-Patienten zugänglich machen.

Forscher prüfen auch den Einsatz einer neuartigen DNA-Editierungstechnologie namens CRISPR/Cpf1, um das SMN2-Gen in ein SMN1-ähnliches Gen umzuwandeln. Diese Forschung ist in ihrem frühe Stufenaber es könnte möglicherweise zu einer Heilung führen, wenn es sich als wirksame Behandlung beim Menschen erweist.

Modifizieren von SMN2-Genen

Novartis arbeitet außerdem an einem Medikament namens Branaplam (LMI070), das darauf abzielt, die Menge an funktionellem SMN-Protein zu erhöhen, das das SMN2-Gen produziert. Der Wirkstoff wird derzeit in kleinen Phase-I- und Phase-II-Studien bei Säuglingen mit Typ-1-SMA untersucht.

Shift Pharmaceuticals entwickelt ein Medikament namens E1v1.11, das darauf abzielt, alle Arten von SMA zu behandeln, indem das eigene Genom einer Person genutzt wird, um die Produktion des SMN-Proteins zu steigern.

E1v1.11 ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das sich derzeit in Tierversuchen befindet.

gezielte Muskelfunktion

Cytokinetics und Astellas Pharma entwickeln Reldesemtiv, einen schnellen Skelettmuskel-Troponin-Aktivator (FSTA), der vermutlich zu einer Steigerung der Kontraktionsfähigkeit der Skelettmuskeln führt.

Der Wirkstoff hat in einer klinischen Phase-II-Studie bereits vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit Typ-2-, Typ-3- und Typ-4-SMA gezeigt.

Das von Scholar Rock entwickelte Apitegromab fördert das Muskelwachstum, indem es die Aktivierung eines Muskelwachstumshemmers namens Myostatin hemmt.

Dieses Medikament zielt darauf ab, die motorische Funktion bei Menschen mit SMA zu verbessern. Derzeit läuft eine Phase-II-Proof-of-Concept-Studie bei Patienten mit SMA Typ 2 und 3. Eine Zwischenanalyse der Studie hat bereits potenzielle Vorteile aufgezeigt. Weitere Daten werden voraussichtlich in diesem Jahr veröffentlicht.

Biogen, der Hersteller von Nusinersen (Spinraza), entwickelt ebenfalls BIIB110 (ActRIIA/B-Ligandenfalle). Dieses Mittel hemmt sowohl Myostatin als auch verwandte Faktoren, die als Aktivine bekannt sind. Es befindet sich derzeit in Phase I der Entwicklung.

Es ist wichtig zu beachten, dass die gezielte Behandlung des Muskels das zugrunde liegende genetische Problem, das SMA verursacht, nicht behebt. Daher werden Medikamente, die die Muskelfunktion verbessern, eher in Kombination mit anderen Therapien eingesetzt, die auf die SMN-Gene wirken.

Schutz der Motoneuronen

Motoneuronen sind die Nervenzellen, die bei Menschen mit SMA verfallen. Forscher suchen nach neuen Therapien, die verhindern, dass Motoneuronen ihre Funktion verlieren.

Diese Art von Therapien werden, wenn sie erfolgreich sind, wahrscheinlich in Kombination mit anderen Medikamenten eingesetzt, die das zugrunde liegende genetische Problem bei SMA angehen.

Drei Medikamente sind gegen SMA zugelassen.

Nusinersen (Spinraza)

Spinraza war FDA-zugelassen im Jahr 2016 zur Behandlung aller Formen von SMA bei Kindern und Erwachsenen.

Es handelt sich um ein Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion des SMN-Proteins in voller Länge steigert und als einmalige Behandlung intrathekal (in die das Rückenmark umgebende Flüssigkeit injiziert) verabreicht wird.

Spinraza erwies sich bei etwa 40 Prozent der Patienten mit infantiler SMA vom Typ 1, die es erhielten, als vorteilhaft.

Onasemnogen abeparovec-xioi (Zolgensma)

Zolgensma, genehmigt im Jahr 2019 ist eine Gentherapie, die nur zur Behandlung von Kindern unter 2 Jahren mit SMA zugelassen ist. Mit diesem Wirkstoff liefert ein viraler Vektor ein funktionsfähiges menschliches SMN-Gen an die Motoneuronen.

Risdiplam (Evrysdi)

Evrysdi war FDA-zugelassen im Jahr 2020 zur Behandlung von SMA bei Patienten ab 2 Monaten. Es handelt sich um einen kleinmolekularen SMN2-Spleißmodifikator, der oral verabreicht wird.

Andere Behandlungen

Mehrere andere Therapien können bei Muskelschwäche helfen und die Unabhängigkeit von SMA-Patienten verbessern, darunter:

• Physiotherapie
• Beschäftigungstherapie
• Rehabilitation
• Hilfsmittel wie Zahnspangen, Orthesen und Rollstühle

Bei SMA-Behandlungen ist der Zeitpunkt von entscheidender Bedeutung. Studien haben gezeigt, dass viele neue Behandlungen am besten wirken, bevor bei Kindern Symptome auftreten oder so bald wie möglich nach der Diagnose, im Vergleich zu denen, die mit der Behandlung warten.

Neue Behandlungen, die in den letzten Jahren zugelassen wurden, haben Menschen mit SMA zu Verbesserungen der motorischen Funktion und einer Verlängerung des Lebens bei Menschen mit den schwersten Formen von SMA verholfen.

Obwohl es derzeit keine Heilung für SMA gibt, sind wichtige Forschungsarbeiten im Gange. Wenn Forscher mehr über Genbearbeitung und andere Ansätze zur Behandlung der zugrunde liegenden genetischen Ursachen von SMA erfahren, wird sich die Situation wahrscheinlich schnell ändern.