Was ist der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)?

Was macht das CFTR-Protein?

CFTR ist eine Art Protein, das als Ionenkanal bezeichnet wird. Das bedeutet, dass es bestimmte Ionen (geladene Teilchen) passieren lässt. Ionenkanäle sitzen in Zellmembranen (der äußeren Zellschicht) und ermöglichen den Eintritt oder Austritt bestimmter Ionen in die Zelle.

CFTR steuert den Durchgang von Chloridionen in und aus Zellen in jedem Organ Ihres Körpers, das Schleim produziert. Dazu gehören Ihre:

• Lunge
• Pankreas
• Schweißdrüsen
• Leber
• Speicheldrüsen
• Magen-Darmtrakt
• Fortpflanzungsapparat
• Immunzellen

Es ist wichtig, dass Chlorid eine Zelle verlässt und auf der Zellmembran verbleibt, wo es Wasser anziehen kann. Dies ist besonders wichtig für die Zellen in Ihren Lungen-Atemwegen, die eine gewisse Menge Feuchtigkeit benötigen, um richtig zu funktionieren.

Aber CFTR kontrolliert auch den Durchgang von andere Teilchen, einschließlich Bikarbonat und Antioxidantien. Bikarbonat trägt zur Aufrechterhaltung Ihres pH-Gleichgewichts bei. Antioxidantien schützen Ihre Zellen vor potenziell schädlichen Partikeln, die als freie Radikale bezeichnet werden.

CFTR kann auch in Organellen, den kleinen Teilen im Inneren von Zellen, vorkommen. Das bedeutet, dass CFTR in manchen Fällen auch eine Rolle spielen könnte Prozesse innerhalb von Zellenwie der Glukosestoffwechsel.

Was passiert mit CFTR bei Mukoviszidose?

CF ist auf eine Mutation im CFTR-Gen zurückzuführen, das für das CFTR-Protein kodiert. Mutationen in diesem Gen können Probleme bei der Funktionsweise des CFTR-Proteins verursachen. Forscher haben mehr als herausgefunden 2.000 mögliche Mutationenvon denen die meisten CF verursachen können.

Einige Mutationen können dazu führen, dass das Protein nicht richtig funktioniert. Andere können dazu führen, dass Sie zu wenig oder gar kein Protein produzieren.

Wissenschaftler gruppieren die Arten von Problemen mit CFTR in sechs Klassen:

Die Klassen 1, 2 und 3 führen normalerweise zu schwerwiegenderen Symptomen. Die Klassen 4, 5 und 6 führen typischerweise zu milderen Symptomen.

Um zwei Drittel der Menschen auf der Welt mit CF haben die gleiche Mutation – Delta F508. Diese Mutation führt dazu, dass CFTR eine falsche Struktur aufweist. Dadurch wird verhindert, dass sich CFTR zur Zellmembran bewegt, sodass es seine Funktion nie erfüllen kann.

Wie wirkt sich CFTR auf die Lunge von Menschen mit CF aus?

CF kann jede nasse Oberfläche Ihres Körpers betreffen. Aber bei Menschen mit Mukoviszidose ist die Lunge am stärksten betroffen.

Die Atemwege Ihrer Lunge sind mit Schleim ausgekleidet. Dieser Schleim fängt Bakterien und andere Reizstoffe ein und schützt Sie so vor Infektionen. Die Atemwege sind außerdem mit Flimmerhärchen ausgekleidet, kleinen haarähnlichen Strukturen, die die eingeschlossenen Partikel wegfegen und aus Ihren Atemwegen befördern.

Eine verringerte CFTR-Funktion führt dazu, dass weniger Chlorid an die Oberfläche der Zellen in Ihren Atemwegen gelangt. Dadurch ziehen sie weniger Wasser an. Der Schleim auf der äußeren Schicht wird dehydriert und dicker.

Durch den verdickten Schleim können die Flimmerhärchen ihre fegende Wirkung nicht entfalten. Der zähe, festsitzende Schleim erschwert das Atmen. Bakterien im Schleim machen Sie außerdem anfälliger für Infektionen.

Wie wirkt sich CFTR auf die Bauchspeicheldrüse von Menschen mit CF aus?

Ihre Bauchspeicheldrüse produziert Enzyme, die Ihnen bei der Verdauung von Nahrungsmitteln helfen. Die Schläuche, die diese Enzyme zu Ihrem Darm transportieren, sind ebenfalls mit Schleim ausgekleidet. Eine CFTR-Dysfunktion führt dazu, dass dicker Schleim diese Röhren verstopft, was mehrere Folgen hat.

Möglicherweise verdauen Sie die Nahrung nicht richtig (Malabsorption) und Ihre Bauchspeicheldrüse kann sich entzünden (Pankreatitis). Es kann Sie auch daran hindern, Insulin zu produzieren, was dazu führen kann Diabetes.

Eine gesunde Bauchspeicheldrüse sendet auch Bikarbonat an Ihren Magen, um die Magensäure zu neutralisieren. Eine CFTR-Dysfunktion kann diesen Prozess behindern und Verdauungsprobleme verursachen.

Wie wirkt sich CFTR auf andere Organe und Systeme von Menschen mit CF aus?

Schweißdrüsen

Ihre Schweißdrüsen scheiden Salz und Wasser über die Schweißkanäle an die Hautoberfläche aus. Die Schweißkanäle nehmen typischerweise einen Teil dieses Salzes wieder auf. Diese Reabsorption findet ohne aktives CFTR nicht statt, was zu sehr salzigem Schweiß führt.

Leber, Gallenwege und Gallenblase

CFTR ist normalerweise in Gallengangszellen in Ihrer Leber vorhanden. Ohne funktionierendes CFTR kann die Schleimbildung die Gallengänge verstopfen. Dies kann zur Bildung von Gallensteinen führen. Es kann auch eine Entzündung verursachen, die zu Narbenbildung (Zirrhose) führt.

Knochen

CFTR spielt auch eine Rolle in Signalwegen, die zur Knochenbildung beitragen. Dies kann dazu führen, dass Menschen mit CF eine geringere Knochendichte haben.

CF-bedingte Knochenerkrankungen können auch auf einen Mangel an Vitamin D, Vitamin K oder Kalzium aufgrund einer Malabsorption zurückzuführen sein.

Immunsystem

Untersuchungen aus dem Jahr 2020 legen nahe, dass eine CFTR-Dysfunktion dazu führen kann, dass bestimmte Immunzellen wie Neutrophile und Makrophagen unwirksam werden. Dies macht Sie anfällig für Allergene und Infektionen.

Fortpflanzungsapparat

Bei Menschen, denen bei der Geburt ein Mann zugewiesen wurde, kann eine CFTR-Dysfunktion dazu führen, dass Schleim die Samenleiter blockiert. Das ist der Schlauch, der das Sperma von Ihren Hoden zur Harnröhre transportiert, wo es ejakuliert.

Die Blockade führt zu einem Zustand, der als angeborenes beidseitiges Fehlen der Samenleiter (CBAVD) bezeichnet wird. CBAVD führt zu Unfruchtbarkeit, da Ihr Sperma keine Spermien enthält.

Bei Menschen, denen bei der Geburt eine Frau zugewiesen wurde, kann eine CFTR-Dysfunktion zu einer Verdickung des Schleims im Gebärmutterhals führen. Es kann auch die Gebärmutterschleimhaut beeinträchtigen. Beide Ereignisse können es schwieriger machen, schwanger zu werden.

Wie wirken sich Mukoviszidose-Behandlungen auf das CFTR-Protein aus?

Es gibt keine Heilung für Mukoviszidose, aber Menschen mit Mukoviszidose nehmen in der Regel mehrere Medikamente ein, um die Symptome zu lindern. Einige dieser Medikamente, sogenannte CFTR-Modulatoren, verbessern die CFTR-Funktion.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Ivacaftor (Kalydeco) 2012 als ersten CFTR-Modulator zugelassen. Ivacaftor unterstützt den CFTR-Transport von Chlorid. Dies behebt ein Problem aufgrund der G551-Mutation, von der nur etwa 10 % der US-amerikanischen CF-Patienten betroffen sind.

Andere CFTR-Modulatoren helfen dabei, die Form des CFTR-Proteins zu fixieren, sodass mehr Protein die Zellmembran erreichen kann. Diese sogenannten Korrektoren helfen bei der Bekämpfung der häufigeren Delta-F508-Mutation. Zu den CFTR-Korrektoren gehören:

• lumacaftor
• Tezacaftor
• elexacaftor

Recherche aus dem Jahr 2019 deutet darauf hin, dass Korrektoren alleine nicht gut funktionieren. In Kombination mit Ivacaftor können sie jedoch die Lungenfunktion wirksam steigern und Komplikationen und Krankenhausaufenthalte reduzieren.

Laut einer Studie aus dem Jahr 2022 stehen diese Modulatoren mittlerweile zur Verfügung, um etwa 85 % der Menschen mit CF über 12 Jahren zu helfen.

Zu den verfügbaren Therapien ab April 2023 gehören:

• Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor)
• Symdeko (Tezacaftor und Ivacaftor)
• Orkambi (Lumacaftor und Ivacaftor)

Aber wie bei den meisten Medikamenten besteht bei CFTR-Modulatoren das Risiko von Nebenwirkungen. Und das sind lebenslange Medikamente.

Still, Forschung 2022 legt nahe, dass CFTR-Modulatoren einen positiven psychologischen Effekt auf das Leben von Menschen mit CF haben.

Woher weiß ich, ob ich eine CFTR-Genmutation habe?

Auch wenn Sie keine CF haben, können Sie dennoch eine CFTR-Mutation in sich tragen. Das bedeutet, dass Sie es an die nächste Generation weitergeben können. Menschen, die eine CFTR-Mutation von beiden Elternteilen erben, werden an CF erkranken.

Gentests, auch Trägertests genannt, können Ihnen Aufschluss darüber geben, ob Sie Träger einer der Mutationen sind, die CF verursachen können. Der Standardtest verwendet eine Blut-, Speichel- oder Wangenabstrichprobe, um Ihre DNA zu überprüfen 23 einer der häufigsten Mutationen, die CF verursachen.

Ein positives Testergebnis bedeutet, dass Sie eine haben 99 % Chance, Träger zu werden. Selbst bei einem negativen Testergebnis besteht immer noch eine geringe Chance, dass Sie Träger einer der selteneren Mutationen sind.

Neugeborene in den USA werden in der Regel innerhalb der ersten drei Lebenstage einem CF-Screening unterzogen.

Menschen mit CF haben eine Genmutation, die ein Problem mit dem CFTR-Protein in ihren Zellen verursacht. Tausende Mutationen können CFTR beeinflussen, aber die häufigste Mutation führt dazu, dass es eine seltsame Form annimmt und verhindert, dass es an die Zelloberfläche gelangt, wo es seine Aufgabe verrichtet.

CFTR-Mutationen betreffen mehrere Organe und Systeme in Ihrem Körper. Die Auswirkungen sind in der Regel am deutlichsten auf die Lunge zurückzuführen, können aber auch die Bauchspeicheldrüse, die Schweißdrüsen und andere Systeme beeinträchtigen. Neue Medikamente können dazu beitragen, die CFTR-Funktion bei Menschen mit CF zu verbessern und die Symptome zu lindern.

Derzeit sind vier CFTR-Modulatoren auf dem Markt, weitere befinden sich in klinischen Studien. Sprechen Sie mit einem Arzt darüber, ob zukünftige CFTR-Modulatoren – oder andere Behandlungen, die versuchen, die CFTR-Dysfunktion auszugleichen – Ihnen helfen könnten.

Auch wenn Sie keine Mukoviszidose haben, können Sie dennoch eine Genmutation in sich tragen, die Mukoviszidose verursachen kann. Sprechen Sie mit einem Arzt über Gentests, um mehr über Ihr Risiko einer Weitergabe zu erfahren.